Un siglo después de los Incas aparecieron los primeros conquistadores españoles, motivados por las leyendas que existían en torno a Chile, del que se decía era un territorio lleno de oro y riquezas. Los peninsulares emprendieron su empresa de conquista saliendo desde el Cuzco, en el actual Perú, para finalmente instalarse en la cuenca del río Mapocho.
A su llegada, se encontraron con un territorio ocupado, organizado, con amplias ventajas comparativas como el agua y el clima, pero sin oro como ellos esperaban. Los terrenos del Valle del Mapocho fueron el lugar propicio para establecer el proyecto de ciudad que traían consigo los españoles. Así se fundó Santiago de Nueva Extremadura, un pequeño asentamiento hispánico que de a poco fue tomando forma de ciudad.